文摘
脑白质营养不良是一组罕见的神经退行性疾病,通常呈现在婴儿期的认知变量组合,电机,与协调障碍。成人病例更为罕见,即使是有经验的神经学家通常代表一个诊断挑战。在这里,我们报告一例44岁男人亚急性和快速进步的痉挛性截瘫,其大脑MRI显示白质异常兼容脑白质病变的诊断。我们讨论如何应用一个简化诊断算法区分了脑白质病与脑白质营养不良以及如何深入研究白质疾病基因检测的迷宫。在我们的病人,达到治疗疾病的诊断,早期识别是至关重要的,以防止严重的神经功能恶化。
第一节
nonconsanguineous父母出生的一个44岁的男人面对亚急性发作和快速进行性行走困难要求需要1手杖发病后4个月,以及尿失禁和勃起功能障碍。他是常染色体显性遗传多囊肾疾病影响与致病变种PKD1继承了他的母亲。他的父亲去世,享年62年的结直肠癌。所需的渊源者教育支持在学校但能够实现中学学位。他有稳定的就业和参与定期举重运动。
第一个神经功能评价在我们中心出现症状的18个月显示痉挛性下肢轻瘫需要拐杖走路。下肢无力温和(双边4年级的医学研究委员会规模在髂腰肌和胫骨前肌),和痉挛状态标志(修改双边Ashworth规模= 3)。痉挛性截瘫评定量表分数为26岁。没有明显的肌肉萎缩或束状。深肢体腱反射活跃(3 +)在所有的四肢,霍夫曼和巴宾斯基出席双边迹象。上肢、颅神经和感官功能都是正常的。
第二节
首先,正如痉挛性截瘫伴随着轻快的反应也在上肢,脊髓MRI进行应对可能的颈脊髓病或其他结构性病变在那样的层次,导致正常的(图)。接下来,脑部MRI表现,显示出广泛的T2 hyperintensity涉及深,主要是后,白质(WM),与相应的略hypointense T1信号和爱惜的皮层下U-fibers和胼胝体(图)。轻度小脑萎缩也在场。光谱学先生(夫人)没有任何异常的峰值。钆对比没有注入,因为慢性肾脏疾病。
面板显示t2加权(A、C)和t1 (B, D)轴向的大脑核磁共振扫描在基底神经节(A, B)和中枢semiovale (C, D)水平。一个广泛的和对称的T2 hyperintensity (C)涉及主要枕叶和顶叶白质,与相应的T1略hypointense信号(B)和保留的皮层下U-fibers胼胝体,是描述。(E) t2加权矢状大脑核磁共振扫描显示轻微的蠕虫的小脑萎缩。(F) t2加权MRI矢状扫描的脊髓。
Electroneurography记录轴突的感觉和脱髓鞘电机多神经病。脑电图显示广义背景θ放缓。眼科检查是正常的。
第三节
在我们的病人,亚急性和侵略性的痉挛性截瘫的排除了WM疾病的原因,即炎症、有毒/代谢和肿瘤病因。1神经系统表现似乎并未与随之而来的有关PKD1疾病,即使肾功能降低,血压控制得很好。
对称、融合和保留一些结构(U-fibers、胼胝体、脊髓和juxtacortical WM)和多发性硬化症的诊断不一致。2JC病毒相关渐进多焦点的脑白质病也不太可能,考虑到我们的病人从未免疫抑制。3
吸毒(海洛因和甲醇)和暴露在放疗或化疗(5 -氟尿嘧啶和甲氨蝶呤)可能会导致支流,对称的WM异常1;然而,这样的病因在我们的病人难以置信。
原发性中枢神经系统淋巴瘤和神经胶质过多大脑可能导致广泛的WM大脑异常。4在前状态,大脑MRI显示hypointense T1信号,isointense hypointense T2信号,和生动的对比度增强,常常表现出胼胝体的跨越。4在神经胶质过多的大脑,这是一种罕见的肿瘤包括至少3叶、最小质量效应和增强。长病史的病人在两种假设都不太可能,即使没有增强对比度图像。
的初步诊断亚急性发作和进步的WM障碍应该包括艾滋病毒血清学,梅毒、乙肝/丙肝,肺结核,JC病毒,寻找自身免疫性抗体、血乳酸、叶酸和维生素B12,脑脊液检查寻找寡克隆条带。1所有这些测试结果均为阴性。
也应该考虑脑小血管疾病可以被收购或继承。收购形式通常与暴露于长期的心血管疾病的风险因素;相反,大脑常染色体显性与皮层下梗死和白质脑病(CADASIL /动脉病NOTCH3),常染色体隐性脑动脉病与皮层下梗死和白质脑病(CARASIL /HTRA1),胶原IV型/COL4A变异和Fabry疾病/杯子代表遗传形式的病因。5脑小血管疾病、脑MRI最初显示多焦点的,双边的WM异常,合并到汇合的WM病变后在发病的。然而,基底神经节、花托和脑干总是受到影响,和microbleeds一般梯度回波和susceptibility-weighted扫描观察。5所有这些特性都是在我们的例子中缺席。
因此,支流,双边、对称幕上的WM异常提出了遗传WM障碍,即脑白质营养不良。
第四节
成人脑白质营养不良可能有非特异性的陈述,包括认知能力下降的变量组合,痉挛状态和共济失调。6,7大多数脑白质营养不良正在慢慢进步,然而某些形式可能突然出现,如脑罹/ABCD1和白质/消失EIF2B。大脑迅速排除罹正常水平的等离子体很长链脂肪酸,促肾上腺皮质激素、皮质醇,而消失的白质病被认为是不可能的,就像在我们的病人神经功能恶化之前并没有感染或头部创伤,和大脑MRI没有空泡脑白质病。1,6
尽管由下一代测序(上天)技术优势,一些歧视的线索仍然基本在成人脑白质病变的诊断(表)因为某些形式与主要相关基因结构重组标准门店无法察觉。这是一种常染色体显性遗传成人脑白质营养不良的情况下表现为早期神经异常结合痉挛状态和相关的重复LMNB1只有多路ligation-dependent探针扩增,检测。我们专门寻找它在我们的病人,结果一无所获。1
成人脑白质病与轴突球状体和色素神经胶质类型1或2,常染色体显性遗传变异造成的CSF1R或AARS2分别也可能迅速进步:两种形式的特点是非常小的,对称钙化,更好的检测到脑CT,主要位于frontoparietal皮层下WM,基底神经节爱惜。8在我们的病人,一个正常的脑CT使这种情况不太可能。
中枢神经系统hypomyelination建议如果T2 /天赋WM hyperintensity扩散,在T1和相应的信号图像isointense,温和hypointense,或hyperintense,相比之下脱髓鞘疾病的WM显示总是hypointense T1信号。9最常见的hypomyelinating脑白质营养不良,Pelizaeus-Merzbacher疾病由于重复PLP1没有调查,因为它是一个极其严重,通常非常早发性形式的x连锁脑白质营养不良,tigroid模式对大脑MRI特点和特殊的扭转眼球震颤。10同样,正常脑白质病了夫人脑干和脊髓与乳酸(由于升高DARS2变体)不太可能。9
除了等离子体水平的长链脂肪酸,其他代谢测试容易进行外围血液或尿液可以帮助成人脑白质病变的鉴别诊断与痉挛性下肢轻瘫展现与周围神经病变有关,包括galactocerebrosidase glycogen-branching酶,白细胞arylsulfatase活动(减少Krabbe疾病,成人polyglucosan身体疾病,和异染性脑白质营养不良,由于变异GALC,GBE1,ARSA / PSAP分别);血清cholestanol(在cerebrotendinous黄瘤病,由于CYP27A1变种);促性腺激素和游离睾酮(包括减少戈登·霍姆斯综合征,由于POLR3变种);和同型半胱氨酸(在methylenetetrahydrofolate还原酶缺乏症,由于MTHFR变异)。1,6,7,11这些测试都是正常的在我们的案例中。
初步诊断门店目标排序方法小组为脑白质营养不良给负面结果。因此,临床外显子组进行,导致2致病性变异的识别多环芳烃:c。842C>T p.(Pro281Leu), inherited from his mother, and c.143T>C p.(Leu48Ser), presumably inherited from the deceased father. A molecular diagnosis of phenylketonuria (PKU) was made and confirmed by plasmatic hyperphenylalaninemia (1,592 μmol/L).12个月试验失败后的四氢生物蝶呤(BH4),一个低苯丙氨酸饮食开始,稳定3个月随访患者的运动表现的访问。13
讨论
北大,也称为苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症(人类# 261600),是一种罕见的常染色体隐性天生的苯丙氨酸代谢的错误。12多环芳烃负责苯丙氨酸,酪氨酸的转换。北大患儿在出生时是正常的,但如果未经处理,总是开发智力障碍、癫痫、异常行为和精神症状。12北大主要影响大脑WM因为hyperphenylalaninemia改变合成相关的脂质,形成髓鞘。在意大利,一个强制性的、全国性的以人群为基础的新生儿血液筛查介绍了北大1992年,15年之后我们的病人的诞生。13
大多数患者北大为不同的多环芳烃复合杂合的致病性变异,主要是错义变化将影响多环芳烃酶活性。13遗传异质性和复合杂合现象导致PAH的表型范围不足,患者轻度北大的回应黑洞4。12因此,基因型和genotype-phenotype多环芳烃的研究可能有助于预测响应黑洞4,可以替代低苯丙氨酸饮食。12在我们的例子中,两个变量相关经典(55%)和轻度(45%)北大形式14;然而,温和,迟发性的临床表现和预言黑洞4灵敏度的c。143T>C variant supported the choice of BH4作为第一个治疗选择的治疗转向低苯丙氨酸饮食缺乏反应。15
关于北大,特定的可用性治疗可以改善症状和/或阻止疾病进展,12,13所以神经学家应该意识到确诊成人北大仍然可以发生在发达国家以前出生的个体北大筛查项目的建立和来自发展中国家的移民。总之,等离子体aminoacidogram应该进步的脑白质病诊断小组的一部分。
研究资金
作者报告没有针对性的资金。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢教授格伦•威廉姆斯(george w . bush)和斯蒂芬妮·Efthymiou博士修改手稿的英语形式。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
提交和外部同行评议。处理编辑器是惠特利Aamodt博士英里。
- 收到了2022年4月5日。
- 接受的最终形式2022年9月20日。
- ©2022美国神经病学学会的半岛投注体育官网
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