摘要
背景与目的很少有研究比较不同中枢神经系统脱髓鞘疾病的病变演变，但了解这一点可能对诊断和了解疾病发病机制的差异很重要。我们试图比较髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G (IgG)相关疾病(MOGAD)、水通道蛋白4 IgG阳性视神经脊髓炎频谱障碍(AQP4-IgG-NMOSD)和多发性硬化症(MS)的MRI T2病变演变。
方法在这项描述性研究中，我们回顾性地确定了梅奥诊所患有MOGAD、AQP4-IgG-NMOSD或MS和(1)脑或脊髓炎发作的患者;(2) 6周内可用发作性MRI检查;(3)随访MRI超过6个月，该区域无间隔复发。两名神经科医生为每位患者确定症状性或最大的T2病变(指数病变)。然后由2名不知道诊断的神经放射学家独立审查mri，以一致确定T2病变的消退。在急性和随访中手动勾画T2指数病变区域以评估其大小变化。
结果我们纳入了156例患者(MOGAD, 38例;AQP4-IgG-NMOSD 51;多发性硬化症，67例)，172例发作(脑部，81例;脊髓炎,91)。MOGAD(25岁[2-74])、AQP4-IgG-NMOSD(53岁[10-78])和MS(37岁[16-61])的年龄(中位[范围])存在差异(pAQP4-IgG-NMOSD组(41/51[80%])和MS组(51/67[76%])中以女性为主，而MOGAD组(17/38[45%])中不存在女性。T2指数病变完全消退在MOGAD中更为常见(脑部，13/18 [72%];AQP4-IgG-NMOSD(颅脑，3/21 [14%];脊柱，0/34[0%])和MS(脑，7/42 [17%];脊椎，0/29 [0%]p< 0.001)。所有T2病变的消退最常见于MOGAD(脑部，7/18 [39%];脊柱，22/28[79%])比AQP4-IgG-NMOSD(脑，2/21 [10%];脊柱，0/34[0%])和MS(脑，2/42 [5%];脊椎，0/29 [0%]p< 0.01)。T2病变面积中位(范围)缩小较大2与AQP4-IgG-NMOSD(104[0.7-597])相比，MOGAD随访脑轴位MRI (213 [55-873]) (p= 0.02)和MS (36 [0-506]) (p< 0.001)，在MOGAD(262[0-888])和AQP4-IgG-NMOSD(309[0-1885])的矢状位脊柱MRI随访中，大小的减少相似(p= 0.4)，且大于MS (23 [0-152]) (p< 0.001)。
讨论与AQP4-IgG-NMOSD和ms相比，MOGAD的MRI T2病变更容易完全消退，这对诊断、监测疾病活动和临床试验设计具有重要意义，同时也为中枢神经系统脱髓鞘疾病的发病机制提供了见解。
术语表
- AQP4＝
- 水通道蛋白4;
- AQP4-IgG-NMOSD＝
- 水通道蛋白4 -免疫球蛋白g阳性神经脊髓炎视谱障碍;
- eds＝
- 扩展残疾状况量表;
- 天赋＝
- 流体衰减反演采收率;
- 免疫球蛋白＝
- 免疫球蛋白G;
- 丙种球蛋白＝
- 静脉注射免疫球蛋白;
- MOG＝
- 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白;
- MOGAD＝
- 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白-免疫球蛋白g相关疾病;
- 女士＝
- 多发性硬化症;
- 丛＝
- 血浆置换
髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)免疫球蛋白G (IgG)相关疾病(MOGAD)、水通道蛋白4 (AQP4) -IgG阳性视神经脊髓炎频谱障碍(AQP4-IgG- nmosd)和多发性硬化症(MS)是中枢神经系统不同的炎症性脱髓鞘疾病。1，-，4尽管有一些重叠的表现，但先前的研究强调了这些疾病实体之间的主要差异，特别是在发作严重程度和临床病程方面。5，-，7AQP4-IgG-NMOSD和MOGAD的特点是严重发作，通常会导致严重的急性残疾(例如，截瘫、脑病、失明)，并经常伴有大的MRI T2脑病变(最大直径bb0 - 3cm)或脊髓(≥3个连续的椎体节段)，MS发作通常具有较轻的临床严重程度，并伴有脑/脊髓MRI较小的病变，尽管在一些患者中会发生MS的侵袭性病变。5，6，8，-，11然而，从长期来看，这些疾病的病程通常不能反映初始发作的严重程度:尽管在低谷发作同样严重，但MOGAD患者往往比AQP4-IgG-NMOSD患者的预后更好，而在这种情况下，尽管疾病发作较轻，但继发性进行性残疾基本上是MS所独有的。12，-，14造成这些临床差异的确切原因尚不清楚。
这3种疾病的大多数MRI研究都集中在攻击病变的位置和形态或萎缩的整体测量上，而T2病变的演变很少被评估。5，6，10，15，-，17在MRI上研究不同脱髓鞘病变在初始发作后的时间演变可能会提高我们对疾病病程差异的理解，为诊断提供信息，并有助于制定监测疾病活动和治疗的最佳策略。我们研究了MOGAD、AQP4-IgG-NMOSD和MS患者在单次脑或脊髓临床发作后脱髓鞘病变的MRI时间演变。
方法
标准方案批准，注册和患者同意
这项研究得到了梅奥诊所机构审查委员会的批准。所有患者都同意将他们的医疗记录用于研究目的。
疾病队列的识别
回顾性确定了三组患者:(1)2004年1月1日至2019年8月31日在梅奥诊所连续出现的MOGAD患者;(2)2000年1月1日至2019年8月31日在梅奥诊所连续出现的AQP4-IgG-NMOSD患者;(3)来自2015年1月1日至2018年5月30日在梅奥诊所多发性硬化门诊服务的神经科医生(E.P.F.)连续就诊的临床队列患者，以及2011年12月31日之前确定的基于人群的多发性硬化流行病例队列(MN奥姆斯特德县)的多发性硬化或临床孤立综合征患者。8根据已公布的国际诊断标准，仅纳入具有特征性MOGAD、AQP4-IgG-NMOSD或MS临床- mri表型的患者。18，-，20.此前共报道了19例患者。5，12，21
纳入和排除标准
从这些队列中，我们的纳入标准需要以下所有条件:(1)首次脑炎或脊髓炎发作;(2)发作最低点后6周内获得的急性脑/脊髓MRI;(3)急性MRI后6个月以上的随访MRI。我们排除了与初始发作相同区域(脑或脊柱)的间歇复发，以避免MRI异常重叠，以免对单个T2病变演变的评估产生偏差。允许影响不同中枢神经系统区域的间歇复发(例如，初始脊髓炎发作后的视神经炎)。当有多个急性mri时，选择显示最广泛的中枢神经系统异常的那一个进行分析，因为这被认为是最能代表发作最低点的。在多次随访MRI的病例中，分析复发前影响初始发作(如果有)相同中枢神经系统区域的最后一次MRI或最后一次临床随访。对于同时患有脑炎和脊髓炎的患者，分别进行分析。临床孤立性视神经炎发作伴或不伴MRI证据无脑或脊髓无症状受累不视为脑发作。临床表现为孤立性视神经炎的患者不包括在内，除非他们随后发生脑或脊髓炎发作，这被认为是分析的指标发作。
自身抗体检测
采用活细胞(内部荧光活化细胞分选法)或用编码AQP4的质粒转染的固定HEK293细胞(n = 49)或组织免疫荧光(n = 2)检测血清AQP4- igg阳性。22MOG-IgG1血清阳性通过临床验证流式细胞术检测，使用活的全长mog转染的HEK293细胞。5分析的样本包括急性发作时测试的样本和重新分析的存档存储样本。
临床特点
人口统计学、实验室和临床数据被提取(e.s.， m.b.)。复发定义为持续时间至少24小时的神经障碍，并在缓解期为10 ~ 1个月后发生。残障评估是在初次发作的最低点进行的，并使用扩展残障状态量表评分(EDSS)对分析的随访MRI进行最近的临床随访。
指数脱髓鞘病变的识别
在回顾病历后，指数病变被定义为在解剖学上可以解释临床表现的急性病变，或者当存在多个可能的症状性急性病变(例如脑病患者的多灶性脑T2高信号)时，选择最大的作为指数病变。该指数病变最初由2名神经科医生(e.s.， E.P.F.)一致确定，神经放射科医生在影像学检查前被告知其位置。
MRI确定病变演变和病变大小
所有纳入的急性和随访脑和脊髓mri随机排序，并由2名不知道诊断和血清学状况的神经放射学家(s.m.， K.N.K.)独立审查。在随访MRI上确定病变消退或持续，当出现分歧时，讨论后达成共识。为了评估T2病变大小随时间的演变，一名神经放射学家(K.N.K或S.A.M.)手动测量了最大轴向面积(mm)2)，仅脊髓病变的最大矢状面积和连续椎体节段最长病变长度(0.5或更长)，在急性和随访mri (图1)。在后续MRI检查中检查指数病变位置时，将第二次检查与指数检查并排显示，并在进行表征和测量之前，视觉上共同登记病变位置。从外部中心和梅奥诊所的各种不同的扫描仪上获得图像，并通过QREADS临床图像查看器5.10.8进行分析。收集的其他MRI参数包括(1)T2/液体衰减反转恢复(FLAIR)图像上> - 15 T2高强度病变患者的频率;(2) T2/FLAIR图像幕下T2病变数量;(3) t2加权图像上脊髓t2高信号病变数;(4)急性期及随访时钆后t1加权像上出现异常强化病灶;(5)随访时在脑或脊髓实质中存在残留的病变T1低信号。
图左为矢状面(A.a, A.b, B.a)和轴向面(A.c, B.b) t2加权图像，显示纵向广泛的脊髓病变，伴有水通道蛋白4-免疫球蛋白g阳性视神经脊髓炎频谱障碍(AQP4-IgG-NMOSD)，急性期(a)和随访期(B)。病变的最大急性轴向区域在急性期(a . B，黄色轮廓)和轴向(a .d)上手工勾画。黄色轮廓)图像和随访(B.c)以确定病变分辨率/缩小程度。在图中央，轴向液衰减反转恢复图像(C.a)显示急性脑干t2高信号病变与髓鞘少突胶质细胞糖蛋白-免疫球蛋白g相关疾病(MOGAD)相关。最大的轴向T2病变区域(C.b，黄色轮廓)在随后的MRI (D)中无法检测到。右图显示多发性硬化症(MS)脊髓炎T2高信号病变(E.a, E.b)，在矢状(E.b，黄色轮廓)和轴向(E.d，黄色轮廓)图像上都显示了最大的T2高信号病变区域。尽管与AQP4-IgG-NMOSD和MOGAD相关的病变相比，MS病变在急性期较小，但在随访时仅显示中度缩小，在矢状(F.a，黄色轮廓)和轴向(F.b, F.c，黄色轮廓)图像上仍清晰可见。
统计分析
连续变量和分类变量分别以中位数(范围)和数量(%)报告。三组间比较采用连续变量的Kruskal-Wallis检验和分类变量的Fisher精确检验。两两比较采用连续变量的Wilcoxon秩和检验和分类变量的Fisher精确检验。通过单变量逻辑回归探讨潜在的关联。一个p值<0.05认为有统计学意义(JMP Pro 14.1.0)。图表是用微软powerpoint 2010创建的。
数据可用性
本研究使用的匿名数据可根据通讯作者的合理要求提供。
结果
共纳入156例患者(MOGAD, 38例;AQP4-IgG-NMOSD 51;MS, 67)，共172次发作(脑部，81次;脊髓炎,91)。16例患者(MOGAD, 8例;AQP4-IgG-NMOSD 4;多发性硬化症，4)脑和脊髓炎发作的分析，发生在同一个月内的14。他们的人口统计，实验室和临床特征总结在表1。在MS队列中，最后随访时的临床表型如下:复发-缓解型MS, n = 63;单发作进行性MS, n = 2;临床孤立综合征，n = 2。在AQP4-IgG-NMOSD和MOGAD患者中，末次随访无进展病程。
所有MOGAD患者AQP4-IgG检测均为阴性，而在AQP4-IgG- nmosd队列中，51例患者中有38例(75%)检测了MOG-IgG，结果一致为阴性。在MS队列中，67例患者中分别有36例(54%)和31例(46%)进行了AQP4-IgG和MOG-IgG血清检测，均为阴性，包括2例临床孤立综合征患者两种抗体均为阴性。
攻击描述
12例患者伴有指数病变的脑症状为脑病或可归因于幕上脑区的局灶性症状(MOGAD, 7;AQP4-IgG-NMOSD 0;女士,5;p= 0.003)，脑干/小脑综合征56例(MOGAD, 10例;AQP4-IgG-NMOSD 18;女士,28日;p= 0.1)，其组合为13 (MOGAD, 1;AQP4-IgG-NMOSD 3;女士,9;p= 0.4)。在初始脊髓炎发作的患者中，脊髓MRI显示31例颈椎受累(MOGAD, 6;AQP4-IgG-NMOSD 9;女士,16;p= 0.02)，胸部受累21例(MOGAD, 7例;AQP4-IgG-NMOSD 11;女士3;p= 0.1)，或39例(MOGAD, 15;AQP4-IgG-NMOSD 14;女士,10;p= 0.36)。在MOGAD患者中，22/38(58%)的患者发作为急性播散性脑脊髓炎的一部分，或MRI证据显示无脑病的多灶性中枢神经系统受累，或孤立性脑(4/38[11%])或脊髓炎(12/38[32%])发作伴或不伴视神经炎。
间隔治疗
与MOGAD组(23/38[61%])和AQP4-IgG-NMOSD组(29/46[63%])相比，急性免疫治疗(从指数发作最低点起6周内)在MS队列中更常见的是单药IV或口服皮质类固醇(43/46[93%])。p< 0.001)，尽管静脉注射免疫球蛋白(IVIg;2例MOGAD患者)或血浆置换(PLEX;同时给予AQP4-IgG-NMOSD 1例。除皮质类固醇外，每种疾病中使用的一种或多种辅助急性治疗包括:多发性硬化症(PLEX, 3);AQP4-IgG-NMOSD (PLEX, 16;丙种球蛋白,2);and MOGAD (PLEX, 7;急性期结束后，三组患者大多使用不同的维护性免疫调节剂或免疫抑制剂，详情见表1。
其他中枢神经系统间期复发
在攻击MRI和后续MRI之间允许神经系统的其他区域复发。这包括8/21 (38%)AQP4-IgG-NMOSD患者、9/18 (50%)MOGAD患者和16/42 (38%)MS (pAQP4-IgG-NMOSD患者中有10/34(29%)、MOGAD患者中有13/28(46%)、MS患者中有5/29(17%)出现间歇期脑或视神经炎复发(p < 0.05)。p= 0.07)。
MRI病变演变
总结和比较了包括发作的急性和随访MRI特征表2和表3;脑和脊髓MRI病变演变的代表性例子示于图1 - 3。3种疾病组MRI病变演变测量的主要差异图见图4。在脑发作患者中，每位患者在脑复发或最后一次临床接触前的可用随访脑mri总数的中位数(范围)为3 (1-14):AQP4-IgG-NMOSD, 3 (1-10);摩加德，3 (1-13);Ms, 3.5(1-14)。在脊髓炎发作的患者中，每位患者在脊髓炎复发或最后一次临床接触前随访脊髓mri的中位数(范围)为2 (1-8):AQP4-IgG-NMOSD, 2 (1-7);摩加德，3 (1-7);2岁(1-8岁)。
显示轴向流体衰减反转恢复幕下(A, C, E)和幕上(B, D, F)脑MRI。在AQP4-IgG-NMOSD (A, B)患者中，大的急性病变(A.a, B.a)通常表现为初始大小的显著缩小，但很少完全消退，通常留下微小的残余异常(A.b, B.b;红圈)。在MOGAD患者中(C, D)，尽管一些急性T2病变可以留下一些(通常是非特异性的)小的T2高灶，但大多数急性T2高灶(C.a, D.a)在随访MRI中无法检测到(C.b)。红色圆圈)。在多发性硬化症患者中(E, F)，急性t2高强度病变相对较小(E.a, F.a)，通常在随访时显示大小适度缩小，但仍可清晰检测到(E.b, F.b;红圈)。
矢状面(A.a, B.a, C.a, D.a, E.a, F.a)和轴向面(A.b, B.b, C.b, D.b, E.b, F.b)显示胸脊髓t2加权图像。在脊髓炎患者中，与AQP4-IgG-NMOSD相关的t2高强度病变，纵向广泛病变伴脊髓肿胀(A.a)和急性脊髓受损伤(A.b [T7椎体水平])，在随访MRI中经常显示体积急剧缩小，但仍可检测到，通常伴有局灶性病变脊髓萎缩(B.a, B.b [T7椎体水平])。在MOGAD脊髓炎患者中，急性腹侧显性长T2病变延伸至圆锥(C.a)是灰质轴向受限(C.b [T3椎体水平])，并在随访MRI (D.a, D.b [T3椎体水平])时完全消退。在多发性硬化症患者中，典型的短期急性脊髓炎t2高强度病变(E.a, E.b [T6-T7椎体水平])在随访MRI (F.a, F.b [T6-T7椎体水平])中通常只有适度的缩小，此时在轴向图像(F.b [T6-T7椎体水平])上可以更好地识别其累及脊髓外周(右侧柱)。
(A)条形图显示了脑和脊髓中水通道蛋白4-免疫球蛋白g阳性视神经脊髓炎谱障碍(AQP4-IgG-NMOSD)(深蓝条)、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白-免疫球蛋白g相关疾病(MOGAD)(浅蓝条)和多发性硬化症(MS)(绿条)患者所分析测量的不同频率。虽然在AQP4-IgG-NMOSD和MOGAD相关病变中观察到最大的缩小，但在大多数病例中，只有后者在随访中显示完全消除MRI异常。相反，MS病变在随访中显示最小的缩小，并且与AQP4-IgG-NMOSD病变相似，不太可能完全消退。两组间具有统计学意义的差异用条形上方的星号(***)表示。(B)三组在急性期和随访MRI时，轴向脑和脊髓病变的中位最大面积，矢状面仅为脊髓。确切的p不同比较的值显示在表2和3.。
T2病变分辨率
在72%的MOGAD患者、17%的MS患者和14%的AQP4-IgG-NMOSD患者(p< 0.001) (表2)。在AQP4-IgG-NMOSD组和MS组中，所有完全消退的指数病变均为幕下病变，而在MOGAD组中，均为幕上病变(n = 6)和幕下病变(n = 7)。
79%的MOGAD患者、0%的MS患者和0%的AQP4-IgG-NMOSD患者观察到脊髓炎指数病变完全消退。p< 0.001) (表3)。在脊髓炎发作的患者中，指数病变的消退总是与随访时脊髓MRI的正常化相一致。
T2信号异常的MRI归一化
在MRI随访中，所有特异性T2异常的完全解决在MOGAD患者中更为常见(MOGAD, 39%;AQP4-IgG-NMOSD, 10%;MS, 5%)和脊髓(MOGAD, 79%;AQP4-IgG-NMOSD, 0%;MS, 0%)攻击(表2和表3)。通过回顾所有可用的随访MRI(包括6个月前获得的)，T2病变消退的患者从急性到首次可用的正常脑MRI的中位时间(范围)如下:MOGAD, 19 (1-96);AQP4-IgG-NMOSD, 26 (18-95);11岁(10-13岁)。在MOGAD合并脊髓炎发作的患者中，到第一次正常随访MRI的中位(范围)时间为9个月(1-96)。
MOGAD中病变消退的决定因素
通过logistic回归预测MOGAD患者的T2病变分辨率，发现急性和随访MRI的时间间隔、性别、急性病变区域、急性MRI异常钆增强、其他中枢神经系统区域的间歇疾病复发、颈椎与胸椎脊髓位置(仅在脊髓炎患者中)、MOGAD表型(急性弥散性脑脊髓炎/多灶性中枢神经系统累及与其他)无显著相关性。疾病的单相与复发性病程，急性治疗的给予及其类型(单一治疗与多种药物)，或长期免疫抑制治疗的开始及其类型(抗cd20 vs口服免疫抑制剂[硫唑嘌呤或霉酚酸酯]vs MS疾病调节剂)。此外，儿童(年龄<18岁)与成人MOGAD患者在脑指数病变消退频率上无差异(7/11 [64%]vs 6/7 [86%];p= 0.6)，脑MRI正常化(4/11 [36%]vs 3/7 [43%];p= 1.0)，脊髓MRI正常化(5/8 [63%]vs 17/20 [85%];p= 0.3)。最后，对于那些重复进行MOG-IgG检测的患者，暂时性(即在MOG-IgG首次阳性后至少6个月检测为阴性)与持续性(≥6个月)抗体阳性和脑部(3/4 [75%]vs 8/10[80%])病变消退的频率没有显著差异;p= 1.0)或脊髓炎(3/6 [50%]vs 10/12 [83%];p= 0.27)攻击。
MRI正常化患者的临床特点
在MOGAD组中，在最后的临床随访中，MRI显示正常的患者的中位EDSS相似(脑，EDSS 1[范围，0-2];脊髓炎，EDSS 1[0-6.5])与没有(脑，EDSS 1[范围，0-3.5]);脊髓炎，EDSS 0.5[范围，0-7])(p≥0.6)。间隔复发的频率相似。3例孤立性MOGAD脊髓炎患者(无其他疾病复发)在正常随访MRI时仍有脊髓功能障碍的残余症状，包括主观感觉障碍(n = 3:瘙痒、灼烧、刺痛)、膀胱功能障碍(n = 2:尿频增加，尿犹豫)，轻度步态不稳(n = 1)。此外，1例临床孤立性脑干脱髓鞘综合征导致急性双侧核间眼麻痹的患者在最后随访时，尽管脑MRI正常，但仍存在残余的间歇性复视和凝视诱发的眼球震颤。所有其他在随访时MRI正常的患者，在最后随访时没有残障，或有其他发作导致的临床缺陷。
T2指数病变缩小
在脑发作患者中，MOGAD指数病变的中轴面积缩小更高(213 mm)2[范围，55-873])与AQP4-IgG-NMOSD (104 mm)相比2[范围，0.7-597])和MS (36 mm)2[范围，0-506])(p< 0.001)，尽管AQP4-IgG-NMOSD患者与MS患者在急性MRI (表2)。在脊髓中，MOGAD和AQP4-IgG-NMOSD在矢状面上的中位指数病变面积减少相似(262[范围，0-888]和309[范围，0-1885]mm)2;p= 0.4)和轴向(34[范围，4-100]vs 23[范围，1-118]毫米2;p= 0.3)图像，尽管与急性MRI相比，MOGAD组的中位相对缩小百分比更高(表3)。MS组中轴位面积均减少mm2与MOGAD和AQP4-IgG-NMOSD组相比，急性MRI的相对% T2病变减少更低(p所有比较均< 0.001;表3)。
讨论
我们发现了MOGAD、AQP4-IgG-NMOSD和MS之间T2病变演变的明显差异，这可能有助于确定它们不同的病程，为诊断提供信息，并有助于计划未来的临床试验。MOGAD患者的T2脱髓鞘病变在急性期较大且初期伴有严重的临床损害，但往往在随访时完全消退，这与大多数患者报告的良好的长期预后一致。12与AQP4-IgG相关的T2病变在伴随的临床严重程度和大小方面与MOGAD相似，但很少完全消退，尽管体积大幅缩小(通常为急性MRI的60%-80%)，但残余的T2高强度区域通常很明显。与先前研究中描述的MOGAD相比，MRI上假定的瘢痕形成以及更大的相关脊髓萎缩，23与AQP4-IgG-NMOSD报告的不完全恢复和逐步发作相关的残疾积累一致。24MS病变的特点是体积较小，急性发作较轻，但仅表现为中度缩小(通常为急性MRI的30%-70%)，尽管临床特征得到解决，但很少完全消退。我们推测，随着时间的推移，这些T2病变的持续存在，特别是在关键部位的较大病变，可能代表继发性残疾进展的病灶，并且一些MS病变在复发之间保持长期活跃的趋势(阴燃MS病变)可以支持这一假设。25，26此外，有报道称，随着时间的推移，在一个重要部位(如脊髓侧柱)发生局灶性萎缩的单一持续性大T2病变导致的进行性残疾也与这一观点一致。27，-，29
虽然MS病变随时间的持久性是公认的，但对MOGAD和AQP4-IgG-NMOSD的病变演变的研究要少得多，并且主要是在先前研究的子集中进行分析。在一组患有脱髓鞘性中枢神经系统疾病的儿童中，6/8 (75%)MOGAD和0/4 (0%)AQP4-IgG-NMOSD的纵向广泛横断面脊髓炎患者在急性期后脊髓MRI恢复正常。30.中位时间为4年的MOGAD患儿中，有25/42(60%)的脑MRI异常完全消退，但只有20/109(18%)血清阴性的小儿中枢神经系统脱髓鞘患者(大约一半的患者具有MS表型，其中没有一例显示病变消退)。31我们之前报道的MOGAD患者随访时间长(中位14年)，复发期高，随访期间脑和脊髓MRI正常的患者分别为18/25(72%)和6/6(100%)。12此外，我们组最近一系列伴有脑干或小脑发作的MOGAD患者中，有6/9(67%)的患者在≥6个月时病变消退。21接受研究设计和随访时间的差异，这些数字与我们的研究结果一致，表明即使在多次发作后，MOGAD的MRI正常化也可能发生。先前的一项研究专门分析了63例NMOSD患者(95%为AQP4-IgG)的MRI脑病变演变，共211例急性脑病变，其中24%完全消退。17在我们的研究中，较低的病变分辨率可能与我们研究中更大的幕下病变有关，因为病变位置的差异会影响组织损伤的程度，但在纳入标准、MRI扫描仪或机会的作用方面的差异是其他可能的解释。
我们的研究结果与当前的临床实践有关，有助于选择MOGAD风险较高的个体。对于患有中枢神经系统脱髓鞘疾病和既往发作的患者，大部分或所有病变的消退和病变大小的显著缩小将有助于选择MOGAD高风险患者，并可避免在假阳性风险增加的低概率情况下进行检测。鉴于MOG-IgG最近才可用，有大量的MOGAD患者可能还没有进行MOG-IgG检测，我们的发现对他们直接适用。同样，除了其他措施外，当遇到MOG-IgG阳性检测时，可以使用完全或接近完全的T2病变分辨率来帮助区分真阳性和假阳性结果，特别是当抗体滴度较低且假阳性风险较高时(在现实临床环境中不加区分地进行检测时，高达四分之一的阳性结果可能是假阳性)。32
了解这些疾病中中枢神经系统脱髓鞘病变随时间演变的变异性对于临床试验中结果测量的最佳选择是重要的。脑MRI上T2病变的新发或扩大常被用作MS的主要预后指标，因为它可以评估疾病发作间的活动性，但依赖于MS病变随时间持续的趋势。由于病变分辨率高，在间隔MRI扫描之间可能出现或消失一个或多个瞬时T2病变，因此对MOGAD采用类似的方法会更有问题。这也可能是先前研究中MOGAD患儿新发无症状T2病变发生率低的原因。33值得注意的是，与病变持续存在的MOGAD患者相比，本研究中的病变消退与更少的残疾无关，这表明T2异常本身并不能正确反映MOGAD的功能损害。34类似的MOGAD临床- MRI差异有时在严重发作伴正常MRI时可见。35最后，没有患者在6个月后出现持续的钆强化病变，正如先前的一项研究表明的那样，它的存在应该是替代非脱髓鞘病因的危险信号，该研究表明它比AQP4-IgG-NMOSD脊髓炎更倾向于肉瘤性脊髓病。36
MOGAD病变倾向于完全消退的机制尚不完全清楚。MOGAD患者病变消退的时间从几天到几个月不等，缺乏预先确定的MRI扫描间隔限制了其评估，因为很难确定在两次MRI扫描之间的哪个时间点病变可能已经消退。正常的MRI检查中，脊柱中没有残余T2病变的频率高于脑部，这可能反映了脑部的病变数量远高于脊柱，每次攻击都有更多的机会留下残留的疤痕(例如:图2D)。同样值得注意的是，病变消退在18岁前后相似。总之，这些观察结果表明，病变消退不仅是一个时间或年龄相关的过程，而且可能涉及其他病变或患者特异性因素。AQP4-IgG-NMOSD和MOGAD中脱髓鞘病变的大小也有类似的大幅减少，其中一些可能反映了与ms相比，T2大水肿病变(特别是脊髓)的水肿减少更大。然而，只有MOGAD中病变消退很常见。与AQP4-IgG-NMOSD和MS相比，MOGAD中更大的髓鞘再生能力、更少的神经元损失或主要的功能与结构损伤可能是造成这种差异的原因。偶尔，局限性脊髓室中AQP4-IgG- nmosd脊髓炎病变伴严重水肿可导致继发性缺血，并在病变持续性中发挥作用，尽管在与AQP4-IgG相关的脑病变中也观察到类似的病变持续性，补体介导的组织破坏等其他因素也可能导致残留疤痕。37这也与MOGAD后很少出现残留的脑实质T1低密度一致，这支持更好的组织愈合和潜在的更小破坏性病变，从而导致MOGAD更有利的结果。从病理研究中进一步了解病变演变是有限的，因为活检/尸检评估通常是在急性严重发作时进行的，只有很少的关于两次发作之间病变病理特征的可用数据。38，-，40
这项研究的局限性在于它是回顾性的，并且缺乏在同一台MRI扫描仪上定期对中枢神经系统病变进行标准化的MRI评估。这样的研究是必要的，但可能很难进行。如果需要全身麻醉(例如，脑病患者)，获取发作性核磁共振成像(可以在不同地点进行)和在急性情况下获得研究性核磁共振成像可能会涉及伦理问题。此外，考虑到MOGAD和AQP4-IgG-NMOSD的罕见性，并且要求不涉及同一区域的间歇发作，具有足够功率的前瞻性MRI研究将是昂贵的，可能需要多个中心，并且可能需要很长时间，正如这项回顾性单中心研究所表明的那样，该研究涵盖了150年。因此，本研究提供了有价值的数据，但此类前瞻性研究尚待开展。使用先进的MRI序列或更高的磁场扫描可以提高对传统序列无法察觉的残留异常的检测，但我们的研究与传统MRI的一个好处是直接再现当前的临床实践。一些技术方面可能会影响病变分辨率评估(例如，我们比较了不同MRI扫描的急性和随访图像，轴状/矢状切面的变化可能会遗漏小的残留病变)，但我们在三组之间发现的差异的大小不能用这些技术问题来解释(数字1 - 4)。此外，虽然随着时间的推移比较不同的MRI检查会引入成像设备、软件、患者体位、系列技术和切片选择的差异，但这些都是没有系统偏差的随机变量。患者在初次发作后接受了许多不同的治疗，随访时间也各不相同，这可能是导致三组观察到的差异的原因。然而，AQP4-IgG-NMOSD和MOGAD患者的急性和维持治疗非常相似(表1)，再加上MOGAD患者的急性和随访MRI间隔时间较短(表2和表3)，因此时间并不能解释其较高的病变消退频率。在我们的研究中，MS患者使用抗cd20药物治疗的比例相对较低，但这些药物可能会增加MS病变消退的频率。未来的研究将更好地阐明不同急性和维持性免疫抑制剂(如抗cd20 vs口服免疫抑制剂[硫唑嘌呤或霉酚酸酯]vs MS疾病调节剂)对MRI病变演变的特异性作用。慢性T2病变在初始急性MRI检查前可能会影响病变的消退，但我们的研究设计要求首次临床发作归因于感兴趣的区域，降低了纳入此类病变的风险。年龄可能会影响病变消退的能力，但在本研究中，儿童和成人之间没有差异，尽管需要对更多儿科患者进行进一步的研究。最后，由于专用轨道序列的可用性有限，技术问题会限制视神经T2病变检测的可靠性，因此本研究没有分析视神经病变在MRI上的演变。
这项对MOGAD、AQP4-IgG-NMOSD和MS相关MRI病变时间演变的比较研究，对临床实践和我们对这些疾病发病机制的理解具有重要意义。
研究资金
美国国立卫生研究院神经系统疾病和中风研究所(R01NS113828)。
信息披露
E. Sechi, K.N. Krecke, S. Messina和M. Buciuc没有报告与手稿相关的披露。S.J. Pittock报告了来自Alexion Pharmaceuticals, Inc.、Grifols、自身免疫性脑炎联盟和MedImmune, Inc.的赠款、个人费用和非财务支持;拥有专利#9,891,219(申请# 12-573942)，“通过对水通道蛋白-4 (AQP4)-IgG自身抗体阳性的个体给予eculizumab治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法”;作为自身免疫性神经疾病生物标志物的igg (septin-5、kelch样蛋白11、GFAP、PDE10A和MAP1B)正在申请专利。J.J. Chen没有披露与手稿相关的信息。B.G. Weinshenker报告了RSR有限公司、牛津大学、里昂民用医院和MVZ Labor PD博士Volkmann和Kollegen GbR关于NMO- igg作为NMO和相关疾病诊断测试的专利使用费;担任由VielaBio和Alexion制药公司进行的NMO临床试验的评审委员会成员;他是Chugai Pharma和Mitsubishi Tanabe关于NMO潜在临床试验的顾问。as Lopez-Chiriboga报道没有披露与手稿有关的信息。C.F. Lucchinetti在研究期间获得了Biogen、国家多发性硬化症协会、Kingsland基金会和国家神经疾病和中风研究所的资助。 N.L. Zalewski, J.M. Tillema, A. Kunchok, S. Monaco, P.P. Morris, J.P. Fryer, A. Nguyen, T. Greenwood, and S.B. Syc-Mazurek report no disclosures relevant to the manuscript. B.M. Keegan reports personal funding by Biogen; publishing royalties for多发性硬化症的常见陷阱和中枢神经系统脱髓鞘疾病;也是。的编委会成员多发性硬化及相关疾病。E.P. Flanagan报告说，他曾在Alexion、Genentech和Horizon Therapeutics的顾问委员会任职。他获得了《药学时报》的演讲荣誉。他从UpToDate获得版税。他是一项由Medimmune/Viela-Bio/Horizon Therapeutics进行的关于Inebilizumab治疗视神经脊髓炎谱系障碍的随机临床试验的现场主要研究者。他获得了美国国立卫生研究院的资助(R01NS113828)。他是MOG项目医疗咨询委员会的成员。他是《神经科学和神经免疫学报告》杂志的编辑委员会成员。
鸣谢
这项研究得到了意大利联合信贷基金会和维罗纳大学的Gianesini研究基金、多发性硬化症和自身免疫性神经病学梅奥诊所中心以及美国国立卫生研究院神经疾病和中风研究所(R01NS113828)的支持。半岛投注体育官网
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。
文章处理费将由NIH资助。
bd官方平台播客:NPub.org/1g0etl
- 收到了2020年12月30日。
- 接受最终形式2021年6月11日。
- 版权所有©2021作者。由威科集团代表美国神经病学学会出版。半岛投注体育官网
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参考文献
信件:快速在线通信
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读者反馈:不同中枢神经系统脱髓鞘疾病的MRI病变演变比较
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