摘要
22岁右撇子男性，最近诊断为痛风和肾功能不全，表现为3个月进行性步态不稳定和认知改变。他最初到外部机构就诊，并进行了广泛的检查，但未发现其症状的病因。在随后的报告中，他的检查显示多领域认知功能障碍、痉挛、反射亢进和斜视。再次进行了广泛的检查，值得注意的是大脑的MRI，显示皮质萎缩严重，脑脊液平淡无奇，血清乙酰胆碱受体神经节神经元抗体弱阳性，意义不明确。痛风病史和不充分解释的肾功能不全导致了先天性代谢错误的检查，包括尿氨基酸分析，结果显示同型半胱氨酸峰值。这一发现促使进一步评估，显示血清同型半胱氨酸和甲基丙二酸明显升高，蛋氨酸低。他最终出现了浅表静脉血栓形成、节段性肺栓塞、临床和电痉挛。他开始接受适当治疗，症状明显改善。该病例提醒我们，在鉴别具有神经、精神、肾脏和血栓栓塞症状的年轻成人患者时，应包括晚发性先天性代谢错误。
第一节
22岁右撇子男性，最近诊断为痛风和肾功能恶化，表现为3个月的步态不稳定和认知改变。大约在发病前5个月，他被诊断为痛风，经滑液尿酸结晶证实。当时有人建议他开始吃素。他还出现了肾功能恶化。直到演讲前3个月，他还是大学里的高功能学生。然后，他开始在课堂上挣扎，不再与家人交流，不再上学，变得更加内向。他变得笨拙起来，上楼下楼都很困难。他最初被送到一家外部医院，在那里进行了广泛的检查，但没有发现明确的病因，他被诊断为紧张症出院。
患者出现神经系统症状3个月后病情恶化来到我院。他最近变得很暴力，四肢开始有不正常的活动。两周前，他已经停止行走，需要帮助才能移动。他开始往自己身上撒尿，也不再告诉父母他什么时候需要上厕所。没有明显的家族史。在神经系统检查中，精神状态检查有明显的注意力不集中、坚持不懈、精神运动迟缓和不适当的笑声。他不能遵循多步骤指令，自发性语言减少，潜伏期增加。运动检查显示下肢大于上肢轻度痉挛。由于他的精神状态，详细的运动和感觉测试受到限制，但他至少在两侧的上肢和下肢都有抗重力能力。他的肌腱反射为3 +，内收肌交叉，双侧踝关节阵挛超过10次，左侧霍夫曼反射阳性。
第二节
多域认知功能障碍提示弥漫性双侧大脑半球受累，而明显的痉挛、反射亢进和阵挛提示上运动神经元受累，特别是在皮质脊髓束内。双侧锥体束功能障碍可能局限于颅内，从初级运动皮质到内囊，再到脑干的任何地方。可能导致这种弥漫性双脑过程导致认知症状和步态困难的过程广泛包括:血管(例如，中枢神经系统血管炎);感染性和炎症性(如亚急性到慢性脑膜脑炎);肿瘤的或副肿瘤的;自身免疫性(如自身免疫性脑炎、脱髓鞘疾病);有毒的和代谢的(例如，B12缺乏导致亚急性合并变性)1;先天的代谢错误，最初被认为是由于年轻和痛风史，2，3.总结如下表格．
基础实验室检查显示SARS-CoV-2阳性伴淋巴细胞减少。B12为462 pg/mL，叶酸为20.0 ng/mL。尿酸6.8 mg/dL(2.3-7.6，正常)。有对比和没有对比的大脑核磁共振成像显示皮质萎缩(图1)，但没有其他急性表现，颈椎的MRI(未示出)也没有明显变化。连续脑电图(cEEG)监测48小时显示普遍的连续δ慢活动与叠加更快的频率。脑脊液检查显示正常细胞计数，蛋白，葡萄糖，IgG合成率/指数，和阴性脑膜炎面板。安排了脑病、自身免疫、血清和脑脊液检查。考虑到患者的年龄和近期痛风及肾功能不全的发展，送去尿液氨基酸分析。
A)脑矢状面t1加权MRI和B)脑轴向T2/FLAIR MRI显示皮质萎缩;C)连续视频脑电图记录样本显示右侧额中央区域与致痫电位区一致的侧化周期性放电(黑色箭头)。
第三节
鉴于脑脊液和MRI无增强或FLAIR信号改变，脑膜脑炎、中枢神经系统血管炎、脱髓鞘疾病和中枢神经系统肿瘤的可能性较小。然而，副肿瘤或自身免疫性脑炎可表现为无MRI异常。4此外，血清乙酰胆碱受体神经节神经元抗体呈弱阳性。虽然这种抗体通常是在自身免疫性自主神经节病中报道的，5它很少与自身免疫性脑炎的主要神经精神表现有关。6在等待其他实验室检查结果的同时，患者开始经验性地进行IVIG治疗。此外，考虑到痛风的奇怪性和肾功能不全的不充分解释，先天性代谢错误在鉴别考虑中仍然很高。正常的血清维生素水平并不能排除先天性代谢错误的可能性，因为在这些情况下，它们通常是正常的。7
血清和脑脊液脑病检查结果为阴性，血清NeoComplete副肿瘤评估再次显示抗α 3AChR抗体。值得注意的是，尿液氨基酸分析显示了同型半胱氨酸的峰值。
第四节
尿同型半胱氨酸升高通常见于同型半胱氨酸尿症。这一发现促使血清同型半胱氨酸水平为50.0µmol/L(0-14.9，正常范围)，血清同型半胱氨酸定量测量为283.3µmol/L(6.1-10.8)。血清同型半胱氨酸是再甲基化途径中断的关键生化标志物。当发现同型半胱氨酸升高时，应有序测定血清蛋氨酸和血清中甲基丙二酸(MMA)的定量水平，以分离钴胺素代谢生化途径中的缺陷。7血清MMA显著升高至452,000 nmol/L(87-318)。血清蛋氨酸为9 μ mol/L(16-34)。这种模式是钴胺素C (CblC)缺乏的生化标志。7基因检测发现2个杂合致病变异MMACHC基因:c.328_331del (p.Asn110Aspfs*13)和c.482G>A (p.Arg161Gln)。
讨论
钴胺素C缺乏症是细胞内钴胺素代谢最常见的遗传性疾病。8，9它通常是由于致病性变异MMACHC基因。由于基因产物的缺陷，甲基钴胺素和腺苷钴胺素不能在细胞内产生。甲基钴胺素和腺苷钴胺素分别是同型半胱氨酸再甲基化为蛋氨酸和MMA转化为琥珀酸的关键辅助因子(图2)。因此，甲基钴胺素和腺苷钴胺素缺乏导致血清同型半胱氨酸和MMA升高，蛋氨酸水平低，血清B正常12和叶酸。7
钴胺素(Cbl) III在血液中与转钴胺素(TC)结合。这种复合物被细胞内吞。进入溶酶体后，Cbl III脱离TC。然后，Cbl III进入细胞质并在MMACHC的帮助下由Cbl III酶还原为Cbl II。然后，Cbl II分别经历腺苷化在线粒体中形成腺苷钴胺素(AdoCbl)和甲基化在细胞质中形成甲基钴胺素(MeCbl)。AdoCbl是甲基丙二酰辅酶a (MMUT)的辅助因子，它催化l-甲基丙二酰辅酶a (MMA-CoA)转化为琥珀酰辅酶a。MeCbl是同型半胱氨酸转化为蛋氨酸的辅助因子，由蛋氨酸合成酶(MTR)介导。7
慢性粒细胞白血病通常分为两种形式:早期发病(通常在出生后第一年)10以及晚发病(包括晚发病的儿科和成人病例)。11在过去的几十年里，新生儿筛查钴胺素缺乏症取得了很大的进展，但许多成年人在筛查前出生。迟发型首次报道于1970年122001年成人发病(18岁或以上)。13截至2022年，仅报告了45例成人发病的CblC疾病，但这可能远远不足。尽管早发性疾病即使早期诊断预后也很差，但成人发病形式通常对治疗表现出强烈的反应。基因型-表型与成年发病型存在相关性，这些型往往具有错义变异的复合杂合性，从而导致一些残留的蛋白质功能。7就像我们的病人一样。
在成人发病形式中，神经病变或脊髓病变是最常见的临床症状，其次是共济失调或构音障碍，认知能力下降，精神症状，下肢无力和癫痫发作。其他特征包括血栓栓塞性疾病和肾衰竭，通常是由于血栓性微血管病变(TMA)的损害。7，14我们的患者最终出现了急性双侧上肢头静脉血栓和右下叶节段性肺栓塞，为此他开始了治疗性抗凝治疗。他也有肌酐升高(峰值为3.6-3.8 mg/dL)，但肾脏疾病的确切病因尚不清楚，他没有TMA的其他伴随症状(没有高血压、血尿或蛋白尿)。肾脏活检被推迟，因为它不太可能改变治疗方法，并且治疗抗凝的风险增加。此外，他的病程还伴有左凝视偏差和全身性抽搐的临床发作。他被重新连接到脑电图，显示右侧额中央偏侧周期性癫痫样放电和癫痫发作，没有明确的临床相关性，并开始服用抗癫痫药物。最后，虽然痛风通常与先天性嘌呤代谢错误有关，但也有报道称，在甲基丙二酸血症病例中，痛风可能与肾脏尿酸清除率降低有关。3.
CblC疾病的治疗是肌注或皮下注射羟钴胺素，联合口服甜菜碱和叶酸。7重要的是，口服钴胺素替代方法无效，因为患者需要补充活性形式，而活性形式不能通过口服途径吸收;甜菜碱促进同型半胱氨酸向蛋氨酸的转化;叶酸可以潜在地增强再甲基化。9我们的病人在生化指标证实诊断后不久就开始了这种治疗方案。他在住院期间明显好转，并出院到住院急性康复机构。出院后大约一个月，他可以进行深入的电话随访交谈，感觉自己的认知有了明显的改善，能够一次站立和行走7-8米。这个病例提醒我们要相信神经系统检查，即使神经影像学和其他检查没有揭示。此外，在复杂的情况下，可能会出现转移注意力的情况，15如AChR神经节抗体，在这种情况下不被认为是致病抗体。最后，该病例提醒人们，在鉴别患有神经和精神疾病的年轻成年患者时，特别是伴有其他系统性发现时，应将先天性代谢错误包括在内。
研究资金
作者报告说，没有针对性的资助。
信息披露
作者没有报告与手稿相关的披露。去半岛投注体育官网Neurology.org/N完整的信息披露。
附录的作者
脚注
↵*这些作者对这项工作的贡献与资深作者相同。
去半岛投注体育官网Neurology.org/N完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。
提交和外部同行评审。处理编辑是Whitley Aamodt，医学博士，公共卫生硕士。
- 收到了2022年4月27日。
- 接受最终形式2022年9月16日。
- ©2022美国神经病学学会半岛投注体育官网
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